Nuestros sistemas inmunológicos no solo combaten bacterias y virus que invaden el cuerpo. Son responsables de mantener nuestros propios tejidos bajo control, eliminando las células cancerosas antes de que tengan la oportunidad de crecer.

Una vez que se forma un tumor, sin embargo, puede crear un entorno que desactiva las células inmunitarias que combaten el cáncer, en algunos casos incluso reprogramándolas para suprimir otras partes del sistema inmunológico.

Superar el opresivo entorno tumoral sigue siendo una barrera incluso para algunos de los tratamientos más prometedores. «Uno de los grandes desafíos en la inmunoterapia contra el cáncer es que el sistema inmunológico puede ser capaz de atacar un tumor, pero el entorno tumoral puede impedir que esas células inmunitarias hagan su trabajo», explicó el profesor de la Universidad de Adelaida Chunxia Zhao en un comunicado de prensa.

En un estudio publicado esta semana en Science Advances, el equipo de Zhao desarrolló un sistema que puede entregar con precisión una terapia de ARNm para transformar las células inmunitarias nuevamente en aliadas.

Los investigadores se centraron en los macrófagos asociados a tumores, los cuales —cuando son reprogramados por señales del cáncer— dificultan la llegada y actividad de las células T, una de las principales armas del cuerpo contra el cáncer.

El ARNm transporta las instrucciones para producir CXCL9, una señal química para reclutar células T. Dar vuelta este interruptor es la parte fácil.

Las tecnologías de ARNm han avanzado rápidamente, especialmente en el ámbito de los tratamientos contra el cáncer, desde que se introdujeron por primera vez al público como vacunas contra el Covid.

Sin embargo, uno no quiere que una señal activadora del sistema inmunológico vaya a cualquier parte del cuerpo. Un riesgo de cualquier inmunoterapia es exacerbar demasiado el sistema inmunológico, lo que puede causar efectos secundarios peligrosos y potencialmente mortales.

Para asegurarse de que el ARNm llegara directamente al sitio del tumor y a ningúna otra parte, los investigadores desarrollaron un método de entrega que denominaron nanopartículas «inteligentes».

En cualquier terapia de ARNm, incluida una inyección estándar de Covid, el ARNm está encasillado en algún tipo de nanopartícula, generalmente una envoltura lipídica. Esta estructura grasa ayuda a las moléculas a entrar en las células.

En este caso, los investigadores tomaron esta tecnología básica y le añadieron un mecanismo de orientación para asegurar que el ARNm solo entrara en las células correctas.

Las nanopartículas inteligentes fueron recubiertas con anticuerpos que se unen a TREM2, una proteína presente en la superficie de los macrófagos inmunosupresores asociados a tumores.

El entorno de un tumor tiende a ser un lugar desordenado lleno de muchos tipos de células diferentes, por lo que este mecanismo de orientación no solo ayuda a llevar la terapia a la parte correcta del cuerpo, sino solo a los macrófagos en esa región que necesitan reprogramación.

Además del ARNm, las nanopartículas inteligentes también transportaban un fármaco llamado resiquimod, que puede estimular ciertas vías inmunitarias.

Los resultados iniciales de laboratorio mostraron que los macrófagos previamente letárgicos comenzaron a producir CXCL9, así como otros marcadores de un estado inmunitario activo, como NOS2, cuya expresión aumentó en un factor de 89,5.

Las señales de un estado más inmunosupresor también disminuyeron notablemente.

Los investigadores luego administraron las nanopartículas inteligentes a ratones con cáncer de mama agresivo. Después de tres dosis, el crecimiento tumoral disminuyó.

La concentración de CXCL9 fue aproximadamente cuatro veces mayor que en el grupo de control, y los investigadores detectaron la presencia de actividad de células T.

El tratamiento también redujo la proporción de macrófagos con características inmunosupresoras en un 63 por ciento.

A menudo, los tratamientos contra el cáncer se combinan para atacar el tumor desde diferentes direcciones. Los investigadores probaron su nueva terapia en combinación con dos tipos de inmunoterapia ya utilizados llamados inhibidores de puntos de control inmunitario.

La combinación no redujo aún más el tamaño del tumor, pero generó cambios importantes en el sistema inmunológico.

Diferentes tipos de células T aumentaron dentro de los tumores y los ganglios linfáticos cercanos, un hallazgo asociado con el potencial de una respuesta inmunológica más duradera.