Durante mucho tiempo, la investigación sobre el sueño ha tratado a la corteza cerebral como un seguidor pasivo que reacciona a las señales del cerebro profundo. «Por lo general, se asocia el control del sueño a las regiones subcorticales», afirmó Geoffrey Terral, neurocientífico del Colegio de Medicina Albert Einstein en Nueva York. La corteza es donde se pueden ver los ritmos lentos del sueño profundo, pero los investigadores asumían que las señales que los desencadenaban seoriginaban en otra parte. En un estudio reciente de Nature, Terral y Renata Batista-Brito, quien dirige el laboratorio, informan sobre una población de células corticales que desafía esa suposición.

Estas células corticales representan solo alrededor del uno por ciento de las neuronas inhibidoras de la corteza, y encenderlas en un ratón duerme al animal. «Lo que muestra nuestro trabajo es que la corteza no solo puede ver este ritmo sino también iniciarlo por sí misma, y esto es suficiente para promover el sueño», dijo Terral.

Las células se llaman neuronas Sst-Chodl, por dos genes que están activos en ellas. Las neuronas inhibidoras de largo alcance marcadas por la actividad de estos genes se conocen desde hace algún tiempo, basándose en estudios en monos, pero los investigadores no podían averiguar cómo manipularlas usando estos genes.

Apuntar a cualquiera de estos genes captura una familia enorme y heterogénea de diferentes neuronas. «Un solo gen no es capaz de apuntar a estas células», dijo Batista-Brito. Las neuronas inhibidoras representan aproximadamente una quinta parte de todas las neuronas corticales, por lo que las células Sst-Chodl equivalen a más o menos una de cada mil neuronas en la corteza.

«Si no eres realmente específico, los contaminantes van a ser mucho más dominantes que las células específicas», dijo Batista-Brito. Construir una estrategia que etiquete una célula solo cuando ambos genes están encendidos le tomó a su equipo años. «Ir tras estas células fue realmente un proyecto de alto riesgo porque la probabilidad de ver algo con el 0,1 por ciento de las neuronas en la corteza es muy baja», dijo Batista-Brito.

«Escribí un montón de subvenciones para estos proyectos que siempre fueron rechazadas porque era de demasiado alto riesgo». Su primer vistazo a la anatomía de las neuronas Sst-Chodl demostró que el riesgo valía la pena. «Al principio, vi dos o tres cuerpos celulares en todo el cerebro», le dijo Batista-Brito a Ars.

«A pesar de eso, había una arborización masiva por toda la corteza visual, como nunca antes había visto con ninguna otra neurona». Esa «arborización masiva» es una ramificación en forma de árbol que conecta las neuronas con otras partes del cerebro, convirtiéndolas en parte de una red de comunicación más amplia. También era muy inusual, ya que las neuronas inhibidoras son casi siempre locales.

Reciben entradas de diferentes regiones, a veces distantes, en el cerebro y ejercen control sobre su entorno inmediato —su propio pequeño parche—. «Las neuronas Sst-Chodl son un poco lo opuesto», dijo Batista-Brito. «Están recibiendo entradas que son bastante precisas, pero luego están transmitiendo esa información a todas partes».

Una sola célula Sst-Chodl se ramifica hacia toda la corteza visual, y luego envía axones a las áreas del cerebro responsables del tacto, la audición, la memoria espacial, la navegación y los movimientos voluntarios. Para ver cuándo se disparan las células, el equipo las fotografió mientras rastreaba simultáneamente el tamaño de la pupila de los ratones, el tono muscular, el movimiento facial, la carrera y la actividad eléctrica cortical.

Noventa y cinco de las 111 células fotografiadas se encendieron durante el sueño de ondas lentas y la vigilia tranquila e inmóvil, y se silenciaron durante la carrera y el sueño REM. Durante el sueño de ondas lentas, la corteza alterna entre estados UP de disparo vigoroso y estados DOWN de casi silencio; las neuronas Sst-Chodl rompieron este patrón.

«Su actividad es aún mayor en la terminación del estado UP», dijo Terral. «Una vez que todas las demás neuronas comienzan a disminuir su actividad, esas neuronas comienzan a incrementarla aún más». También se saltan el rebote que otras neuronas muestran al salir de un estado DOWN.

«Esas células se comportan de manera totalmente diferente a cualquier otra célula que podamos medir alrededor de esa transición», dijo Terral. Para entender realmente lo que hacen, el equipo hizo que las neuronas Sst-Chodl se dispararan a la orden usando optogenética, lo que implica insertar el gen de un canal iónico activado por luz que puede estimular las células nerviosas para que se disparen.

La estimulación optogenética de las células Sst-Chodl en la corteza visual impulsó la potencia delta —las ondas cerebrales más lentas y de mayor amplitud medidas durante el sueño profundo y restaurador— en cada capa. También ajustó el tiempo de las espigas y convirtió a los estados DOWN en más frecuentes y largos. Pero el disparo general apenas cambió.

«Esas neuronas no están cambiando tanto la tasa de disparo», dijo Terral. «Solo cambian la coordinación: si las neuronas se disparan juntas o no». Normalmente, impulsar a una población a una frecuencia dada arrastra a la red a esa frecuencia. Aquí, no importaba.

«Si hacíamos un estímulo plano, o delta, o 20 hercios, o 60 hercios, igual inducías el mismo tipo de oscilación», dijo Batista-Brito. «Hay algo en las propiedades intrínsecas de estas células que, una vez que se desencadenan, van a esta única frecuencia». Enfatizó que actualmente no sabemos cómo hacen esto.

El alcance de estas neuronas también resultó ser inusualmente largo. «Sus cuerpos celulares estaban en la corteza visual, pero podían regular la actividad de la mayoría de las neuronas que estábamos registrando», dijo Terral. Las corrientes inhibitorias directas aparecieron en un tercio de las células a dos milímetros de distancia, y estimular la corteza visual tuvo efectos medibles hasta las áreas motoras frontales.

En el paso final, el equipo se centró en experimentos de comportamiento. Comprobaron si estimular las neuronas Sst-Chodl dormiría a los ratones. Así fue.

La activación de las células en toda la corteza de ratones en movimiento libre aumentó el sueño de ondas lentas y REM, redujo el tiempo necesario para conciliar el sueño y envió a los animales a sus nidos durante el día. Luego, el equipo lo probó durante la fase oscura, cuando los ratones nocturnos están principalmente despiertos.

«Podíamos hacerlos dormir más durante el tiempo en que están despiertos de lo que suelen dormir durante el día», dijo Batista-Brito. «Nunca pensé que este experimento iba a funcionar. Estamos manipulando el uno por ciento de las neuronas inhibidoras con inyecciones locales, por lo que estamos golpeando solo una fracción de esas células. Y pudimos ver un efecto que fue realmente bastante llamativo».

Ese efecto, argumenta Batista-Brito, apunta hacia la idea de que estas neuronas podrían ser los sensores de la presión del sueño de la corteza, algo propuesto por primera vez por Thomas Kilduff, director del Centro de Neurociencia de SRI International y coautor del estudio. El sueño, explica Batista-Brito, viene en dos sabores: el tipo circadiano que sigue a la luz y el sueño homeostático, la fatiga acumulada que eventualmente nos hace dormir queramos o no.

Kilduff, dijo Batista-Brito, demostró que tras la privación del sueño, estas son las células más activas de la corteza. Sin embargo, una pregunta que Batista-Brito y sus colegas aún no pueden responder es qué activa estas células.

¿Qué acciona el interruptor? «Una salvedad de nuestro trabajo es que se realizó en la corteza visual», dijo Batista-Brito. Los hallazgos sobre el papel coordinador de las neuronas Sst-Chodl, afirma el equipo, deberían generalizarse a diferentes regiones del cerebro, pero el cableado real puede que no.

El laboratorio de Batista-Brito está repitiendo ahora la parte anatómica de su trabajo en la corteza prefrontal. Su predicción es que allí veremos entradas de otras áreas, como el hipotálamo y el tálamo, y eso será lo que active la red para el sueño específicamente.

Las células se conservan desde las salamandras hasta los humanos, razón por la cual el artículo argumenta que podrían ser un punto de entrada a la alteración del sueño que atraviesa tantas enfermedades psiquiátricas. El equipo se centra ahora en tres preguntas restantes: qué activa estas células, si realmente perciben la presión del sueño y por qué impulsan la potencia delta.