Durante siglos, los científicos han considerado el cerebro como un órgano único y unificado. Pero una nueva investigación dirigida por Stanford Medicine revela que lo que llamamos cerebro son en realidad dos órganos distintos que evolucionaron de forma independiente a lo largo de cientos de millones de años.

Este descubrimiento derriba el modelo predominante del desarrollo cerebral. Durante décadas, los investigadores han respaldado la teoría de que existe una única célula progenitora en las primeras etapas del desarrollo que da origen a todo el cerebro. Este modelo sugería que todas las partes del cerebro compartían un origen de desarrollo común.

El nuevo hallazgo demuestra que el cerebro humano consta de dos sistemas nerviosos antiguos empaquetados ingeniosamente juntos: una parte más primitiva que regula los latidos del corazón, la respiración y otras funciones, y otra que nos hace distintivamente humanos, capaces de crear poesía, matemáticas y preguntarnos sobre nuestros propios orígenes.

Este descubrimiento podría ayudar a explicar por qué los científicos han luchado durante décadas para cultivar ciertos tipos de células cerebrales en el laboratorio, y abre nuevas vías para estudiar enfermedades devastadoras que afectan el tronco encefálico, como la atrofia muscular espinal (conocida como AME) y la esclerosis lateral amiotrófica (conocida como ELA o enfermedad de Lou Gehrig).

«Hemos demostrado por primera vez que la parte delantera del cerebro surge de una célula progenitora totalmente diferente a la de la parte trasera del cerebro», afirmó Kyle Loh, doctor y profesor asociado de biología del desarrollo. «Nuestro descubrimiento significa que ahora podemos cultivar neuronas de la parte posterior del cerebro, el romencéfalo, en una placa de Petri y estudiar sus funciones».

Los hallazgos se publicaron el 18 de septiembre en la revista Nature Neuroscience. Loh es el autor principal. Los estudiantes de posgrado Carolyn Dundes y Rayyan Jokhai son los coautores principales de la investigación.

El cerebro adulto tiene tres regiones principales: el prosencéfalo, el mesencéfalo y el romencéfalo. El prosencéfalo se encarga del pensamiento de nivel superior, como el lenguaje, la conciencia y el razonamiento abstracto.

En contraste, el romencéfalo, ubicado en la parte posterior del cráneo y a menudo llamado tronco encefálico, controla funciones esenciales y automáticas que nos mantienen con vida: respirar, dormir y regular los latidos del corazón y los impulsos de hambre. Las neuronas del romencéfalo también controlan los músculos de la cara, la lengua y la garganta, lo que afecta el habla y la deglución.

A pesar de la importancia crítica del romencéfalo, los científicos han luchado durante décadas para generar neuronas del romencéfalo humano en el laboratorio. Esta brecha ha obstaculizado la investigación sobre enfermedades devastadoras que afectan el tronco encefálico, incluidas la atrofia muscular espinal y la esclerosis lateral amiotrófica.

La AME es una de las principales causas genéticas de muerte en niños menores de 1 año. La ELA, que a menudo se diagnostica entre los 40 y los 70 años, afecta tanto al prosencéfalo como al romencéfalo.

En ambos trastornos, ciertas neuronas del romencéfalo dejan de funcionar gradualmente y el paciente pierde la capacidad de tragar, lo que puede causar neumonía si se inhalan alimentos o líquidos hacia los pulmones; eventualmente, los pacientes pierden la capacidad de respirar.

El avance de los investigadores provino del estudio de los primeros momentos del desarrollo embrionario, durante una etapa llamada gastrulación, en la que el cuerpo toma forma por primera vez. Jokhai y Dundes descubrieron que el romencéfalo sigue una vía de desarrollo separada, que corre en paralelo —en lugar de ramificarse— a la vía que crea el prosencéfalo y el mesencéfalo.

Los investigadores aprendieron esto al examinar embriones de ratón en desarrollo. Identificaron dos células progenitoras cerebrales diferentes.

Una de ellas, que expresa un gen llamado Otx2, está destinada a convertirse en el prosencéfalo y el mesencéfalo. La otra, que expresa un gen llamado Gbx2, está comprometida con la formación del romencéfalo.

Demostraron que estas dos poblaciones celulares nunca se superponen; son mutuamente excluyentes desde las primeras etapas del desarrollo. El equipo examinó entonces el empaquetamiento del ADN, o cromatina, en estas células.

La cromatina es la forma en que las células determinan qué genes son fácilmente accesibles y cuáles se guardan fuera del alcance. Lo que encontraron fue sorprendente: el ectodermo neural anterior (futuro prosencéfalo y mesencéfalo) y el ectodermo neural posterior (futuro romencéfalo) tienen configuraciones de cromatina fundamentalmente diferentes.

Estas diferencias esencialmente bloquean a cada célula progenitora en su destino respectivo, como viajeros en vías paralelas que nunca se cruzan. «Los intentos anteriores de fabricar neuronas del romencéfalo probablemente intentaron persuadir a los progenitores del prosencéfalo y mesencéfalo para que se convirtieran en células del romencéfalo, lo cual nuestro estudio demuestra que no es posible», indicó Jokhai.

Esta revelación explicó décadas de frustración en el campo: los científicos habían estado intentando convertir un tipo de célula progenitora en otra en la que es fundamentalmente incapaz de convertirse.

«En la biología de células madres, la gente siempre está obsesionada con crear el tipo de célula final, como la neurona», señaló Jokhai. «Pero es importante comenzar en las primeras etapas del desarrollo embrionario. Nuestra cuidadosa atención a ese momento temprano nos permitió encontrar esta división fundamental en el desarrollo cerebral».

Armados con este conocimiento, los investigadores lograron por primera vez persuadir con éxito a las células madre pluripotentes humanas para que se convirtieran en motoneuronas funcionales del romencéfalo en el laboratorio.

Estas neuronas cultivadas en laboratorio mostraron todas las características de las células auténticas del romencéfalo: exhibieron ondas de actividad eléctrica llamadas potenciales de acción y produjeron proteínas que identifican los segmentos del romencéfalo que controlan los músculos faciales y de la deglución.

Finalmente, los investigadores revisaron 550 millones de años de tiempo evolutivo. Encontraron el mismo patrón cerebral de doble origen en pollos; peces cebra y, notablemente, en gusanos bellota, pequeñas criaturas que viven en el fondo del océano y comparten un ancestro común distante con los humanos.

Las medusas, que divergieron de los humanos hace unos 600 o 700 millones de años, tienen dos sistemas nerviosos en diferentes extremos de su cuerpo. «Nuestra investigación sugiere que la evolución tomó dos sistemas neuronales existentes y los juntó espacialmente», afirmó Loh.

«Tener el cerebro como un solo órgano probablemente sería más eficiente, pero dependemos de esta forma primordial de hacer el cerebro como dos piezas separadas», añadió. «Me sorprendieron nuestros hallazgos porque la palabra 'cerebro' implica un órgano contiguo que probablemente tiene un origen singular», comentó Jokhai.

«Pero incluso hace 500 millones de años, existían estos sistemas neuronales separados, que ahora casi operan como uno solo, lo cual es muy genial», apuntó. La investigación también tiene implicaciones para investigar tratamientos para la AME, la ELA y otras afecciones que afectan el tronco encefálico.

Hasta ahora, estudiar estas enfermedades ha sido casi imposible porque los científicos no pueden obtener tejido del tronco encefálico de pacientes vivos. La capacidad de cultivar estas neuronas en una placa abre nuevas posibilidades para comprender qué falla.

Incluso hay una conexión inesperada con el tratamiento de la obesidad: el romencéfalo contiene circuitos que regulan el hambre, que es precisamente cómo funcionan los medicamentos para la pérdida de peso como la semaglutida. Los investigadores desearían ampliar sus estudios para determinar los orígenes del desarrollo de la médula espinal y aprender exactamente cómo la AME y la ELA comprometen la función de las neuronas del romencéfalo.

«Ahora tenemos un modelo para comprender mejor estas enfermedades devastadoras y trabajar hacia terapias regenerativas para ellas», dijo Jokhai. «Esta es una nueva frontera muy emocionante en la investigación cerebral».

Investigadores del Instituto de Tecnología de California y de la Universidad de California en San Francisco contribuyeron al estudio. Este trabajo contó con el apoyo de los Institutos Nacionales de Salud y otras diversas instituciones y fundaciones.